La Quebrada de Humahuaca es una zona muy rica respecto a su geología, está catalogada como parte de la Provincia Morfoestructural Cordillera Oriental, incluye gran variedad de materiales, desde el periodo Precámbrico hasta el periodo Cuaternario.
Las rocas más antiguas que se encuentran en la región corresponden a la Formación Puncoviscana del periodo Precámbrico, hace unos 3.800 millones de años. Se trata de sedimentos marinos, de colores grises, junto con pizarras y cuarcitas. Contienen los primeros registros de vida. En Purmamarca, Queta Cara y Tilcara se los puede observar.
Durante el Cámbrico, se originó el Grupo Mesón, también de origen marino, que se colocó sobre las rocas más antiguas. Afloran en el Angosto de Perchel, la Garganta del Diablo y la Quebrada de Punta Corral. Se caracterizan por sus colores rosados, morados y trazas fósiles. En el Ordovícico (entre 505 y 438 millones de años), surgió el Grupo Santa Victoria, formaciones de rocas marinas constituidas por lutitas verdes y grisáceas, pardo-amarillentas y areniscas calcáreas, que se ven en Tilcara, Purmamarca y Quebrada de la Huerta. También en ellas hay mucha riqueza en restos orgánicos como trilobites y el recientemente descubierto apankura machu (“cangrejo viejo”, encontrado por el paleontólogo Emilio Vaccari y su equipo en el lecho del Río Huasamayo).
Entre 144 y 65 millones de años, en la era Mesozoica, durante el Cretácico, las rocas del Grupo Salta, de origen continental, se colocaron  sobre los afloramientos paleozoicos. Entre ellas, las rocas de las Formaciones Yacoraite y Pirgua, que además muestran huellas de dinosaurios, restos de peces y gasterópodos, como el Cerro Pollerita en Yacoraite, Paleta del Pintor en Maimará, Sierra de Hornocal en Humahuaca y la Serranía de Tres Cruces.
En la era Cenozoica, en el Terciario (entre 65 y 1,8 millones de años), afloró el subgrupo Santa Bárbara, sobre las rocas paleozoicas y mesozoicas. Se trata de rocas sedimentarias de origen continental, margas, margas arenosas y arcillitas calcáreas de colores rojizos y verdosos con frecuentes restos de algas fósiles. Esto se puede observar en la Serranía de Tres Cruces o Espinazo del Diablo, mientras que en Chucalezna y en Esquinas Blancas afloran sedimentos fluviales, plegados y constituidos por areniscas tobáceas, limonitas.
Ya en el periodo Cuaternario (desde 1,8 millones de años hasta hoy) se produjeron depósitos intermontanos aluviales. Y comenzó la evolución morfológica de la Quebrada de Humahuaca, que se puede observar en los abanicos aluviales antiguos. Se trata de un proceso de constantes cambios, que junto a la remoción de sedimentos, producida por los denominados tubos de órgano, modifica el paisaje de la zona, dejando distintos niveles de terrazas y abanicos en las márgenes del Río Grande.